La síntesis malónica es un tipo de síntesis utilizada en química orgánica para obtener derivados mono- o disustituidos del ácido acético.^[1]​

El éster malónico 1, normalmente malonato de etilo, es desprotonado por una base fuerte, por ejemplo etóxido de sodio (EtONa), dando el carbanión estabilizado por resonancia 2. Éste (2) es un nucleófilo que puede ser alquilado por un haluro de alquilo en una reacción de sustitución nucleófila dando el producto intermedio 3. Una segunda alquilación aquí sería posible ya que todavía queda un hidrógeno ácido en la posición α dicarboxílica. Así pues un segundo equivalente de base y la posterior reacción con un segundo electrófilo, p.ej. otro haluro de alquilo, permitirían la introducción de un segundo sutituyente. El último paso es la hidrólisis y posterior descarboxilación que conducen al producto final 4.

Una base fuerte es necesaria para desprotonar el carbono protón central. Los protones α a los grupos etoxicarbonilos son fácilmente sustraíbles. El éster malónico presenta de manera peculiar esta condición en virtud de estar adyacentes a dos grupos carbonilo. El carbanión formado puede someterse a la sustitución nucleófila con un halogenuro de alquilo, para dar el compuesto alquilado. Por calentamiento, el diéster sufre descarboxilación térmica, produciéndose así un ácido acético sustituido por el grupo de R adecuado.^[2]​ Así, el éster malónico se puede considerar equivalente al sintón ^-CH₂COOH. Los ésteres son elegidos por lo general la misma que la base utilizada, por ejemplo, para ésteres de etilo se utiliza etóxido de sodio. Esto es para prevenir la transesterificación.

Una síntesis malónica intramolecular ocurre cuando se hace reaccionar con el dihalogenuro con un número de carbonos n-1, siendo n el número de miembros del ciclo. Los ciclos de 5 y 6 son los favorecidos.^[3]​^[4]​ Esta reacción es conocida como Síntesis alicíclica de Perkin, nombrada así por el químico William Henry Perkin, Jr.^[5]​