En los Octavos de final de la Copa Sudamericana 2022 se dio inicio a la fase final de la competencia. Se realizó un sorteo para determinar los cruces de octavos de final. Los equipos fueron ordenados del 1 al 16 al finalizar la fase de grupos. Del 1 al 8 fueron los primeros de cada grupo, y del 9 al 16 fueron los equipos transferidos de la Copa Libertadores. Los cruces fueron sorteados el 27 de mayo en la sede de la Conmebol, ubicada en Luque, Paraguay. En los cruces, el que tuvo menor número fue quien jugó la vuelta como local. En caso de empate en el total de goles, se realizó una tanda de penales, sin prórroga previa, ni tampoco se aplicó la regla del gol de visitante.^[1]​^[2]​

Lanús	Unión	The Strongest	Atlético Goianiense	Ceará	Internacional	Santos	São Paulo
Eliminado	Eliminado	Eliminado	Clasificado	Clasificado	Clasificado	Eliminado	Clasificado

Colo-Colo	Universidad Católica	Deportivo Cali	Independiente del Valle	Olimpia	Melgar	Nacional	Deportivo Táchira
Eliminado	Eliminado	Eliminado	Clasificado	Eliminado	Clasificado	Clasificado	Clasificado

	1:1 1:1 (1:1) (2:4 p.)			0:2 1:2 (1:4)			4:2 4:1 (8:3)			0:2 4:1 (4:3)
Santos		Deportivo Táchira	Unión		Nacional	São Paulo		Universidad Católica	Internacional		Colo-Colo
	0:0 2:1 (2:1)			2:1 3:0 (5:1)			0:2 2:0 (2:2) (5:3 p.)			1:2 0:0 (1:2)
Melgar		Deportivo Cali	Ceará		The Strongest	Atlético Goianiense		Olimpia	Lanús		Independiente del Valle

29 de junio, 20:30 (UTC-4)	Deportivo Táchira	1:1 (1:0)	Santos	Polideportivo de Pueblo Nuevo, San Cristóbal
	Vinicius  30' (a.g.)	Reporte	Angulo  86'	Árbitro: Gery Vargas VAR: Derlis López

Uniformes
Deportivo Táchira	Santos

6 de julio, 21:30 (UTC-3)	Santos	1:1 (0:1) (2:4 p.)	Deportivo Táchira	Estadio Vila Belmiro, Santos
	Marcos Leonardo  69'	Reporte	Uribe  27'	Árbitro: Kevin Ortega VAR: Víctor Carrillo
		Tiros desde el punto penal
	Ricardo Goulart Sandry Sánchez Lucas Barbosa		Farías Simisterra Arace Fernández

Uniformes
Santos	Deportivo Táchira

28 de junio, 19:15 (UTC-3)	Nacional	2:0 (2:0)	Unión	Estadio Gran Parque Central, Montevideo
	Fagúndez  4' Lozano  21'	Reporte		Árbitro: Cristián Garay VAR: Carlos Orbe

Uniformes
Nacional	Unión

5 de julio, 19:15 (UTC-3)	Unión	1:2 (0:0)	Nacional	Estadio 15 de Abril, Santa Fe
	Brítez  70'	Reporte	Ramírez  78' Rodríguez  84'	Árbitro: Piero Maza VAR: Juan Lara

Uniformes
Unión	Nacional

30 de junio, 20:30 (UTC-4)	Universidad Católica	2:4 (0:3)	São Paulo	Estadio San Carlos de Apoquindo, Santiago
	Zampedri  47' Valencia  85'	Reporte	Reinaldo  15' (pen.) Luciano  28', 39' Calleri  63'	Árbitro: Christian Ferreyra VAR: Leodán González

Uniformes
Universidad Católica	São Paulo

7 de julio, 21:30 (UTC-3)	São Paulo	4:1 (2:0)	Universidad Católica	Estadio Morumbi, São Paulo
	Luciano  14' Éder  45+5' (pen.) João Moreira  59' Rodrigo Nestor  81'	Reporte	Fuenzalida  88'	Árbitro: Alexis Herrera VAR: Jhon Perdomo

Uniformes
São Paulo	Universidad Católica

28 de junio, 20:30 (UTC-4)	Colo-Colo	2:0 (1:0)	Internacional	Estadio Monumental, Santiago
	Lucero  12' Solari  55'	Reporte		Árbitro: Patricio Loustau VAR: Germán Delfino

Uniformes
Colo-Colo	Internacional

5 de julio, 21:30 (UTC-3)	Internacional	4:1 (2:1)	Colo-Colo	Estadio Beira-Rio, Porto Alegre
	Alan Patrick  29' Edenilson  32' Alemão  60' Pedro Henrique  74'	Reporte	Costa  15' (pen.)	Árbitro: Darío Herrera VAR: Mauro Vigliano

Uniformes
Internacional	Colo-Colo

29 de junio, 19:30 (UTC-5)	Deportivo Cali	0:0	Melgar	Estadio Deportivo Cali, Palmira
		Reporte		Árbitro: Mario Díaz de Vivar VAR: Carlos Benítez

Uniformes
Deportivo Cali	Melgar

6 de julio, 19:30 (UTC-5)	Melgar	2:1 (0:0)	Deportivo Cali	Estadio Monumental UNSA, Arequipa
	Cuesta  58' (pen.), 73'	Reporte	Mosquera  90+7'	Árbitro: Facundo Tello VAR: Juan Soto

Uniformes
Melgar	Deportivo Cali

29 de junio, 18:15 (UTC-4)	The Strongest	1:2 (1:0)	Ceará	Estadio Hernando Siles, La Paz
	Ursino  5'	Reporte	Erick  76' Zé Roberto  90+3'	Árbitro: Esteban Ostojich VAR: Eber Aquino

Uniformes
The Strongest	Ceará

6 de julio, 19:15 (UTC-3)	Ceará	3:0 (2:0)	The Strongest	Arena Castelão, Fortaleza
	Richardson  23' Victor Luís  26' Vinicius Moreira  52'	Reporte		Árbitro: Derlis López VAR: Nicolás Gallo

Uniformes
Ceará	The Strongest

30 de junio, 20:30 (UTC-4)	Olimpia	2:0 (1:0)	Atlético Goianiense	Estadio Defensores del Chaco, Asunción
	González  36' Silva  56'	Reporte		Árbitro: Piero Maza VAR: Juan Lara

Uniformes
Olimpia	Atlético Goianiense

7 de julio, 21:30 (UTC-3)	Atlético Goianiense	2:0 (2:0) (5:3 p.)	Olimpia	Estadio Serra Dourada, Goiânia
	Churín  4' Airton  8'	Reporte		Árbitro: Wilmar Roldán VAR: Julio Bascuñán
		Tiros desde el punto penal
	Wellington Rato Gabriel Baralhas Shaylon Rickson Marlon Freitas		Silva Quitana R. Ortiz F. Cardozo

Uniformes
Atlético Goianiense	Olimpia

30 de junio, 17:15 (UTC-5)	Independiente del Valle	2:1 (1:0)	Lanús	Estadio Olímpico Atahualpa, Quito
	Schunke  45+3' Ayoví  90+4'	Reporte	Belmonte  60'	Árbitro: Kevin Ortega VAR: Julio Bascuñán

Uniformes
Independiente del Valle	Lanús

7 de julio, 19:15 (UTC-3)	Lanús	0:0	Independiente del Valle	Estadio Néstor Díaz Pérez, Lanús
		Reporte		Árbitro: Cristián Garay VAR: Carlos Benítez

Uniformes
Lanús	Independiente del Valle

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