Ante su clase, una maestra de educación preescolar sufre afasia y cae desmayada. Ingresada al hospital, Wilson convence a House de aceptar el caso inventando que se trata de su prima. House diagnostica en primer lugar vasculitis cerebral, pero se equivoca. Ordena, entonces, que su equipo revise la casa de la paciente, donde encuentran un paquete de jamón semicrudo (lo que prueba que la joven no es pariente de Wilson, quien es judío). House intuye que se trata de cisticercosis, causada por comer cerdo sin suficiente cocción, pero carece de pruebas suficientes, lo cual impide que la paciente acepte el tratamiento. Chase sugiere realizar una radiografía porque con ella se verá el parásito, y entonces House ordena una en la pierna de la maestra, que revela la existencia del parásito.

Un adolescente jugador de lacrosse es golpeado durante un juego y llevado al hospital sólo para descartar problemas, pero es internado debido a que sufre terrores nocturnos. House piensa que los mismos son originados a causa de una violación, pero cambia de opinión al observar los espasmos mioclónicos que presentado el chico. Se descubre que los padres ocultan una verdad que revelará a House la solución del caso.

Un joven de 22 años es internado en el hospital tras un colapso sufrido luego de mantener relaciones sexuales con su novia. Los síntomas se multiplican y ningún diagnóstico parece explicarlos. El episodio gira en torno a la navaja de Occam, regla lógica según la cual «la explicación más sencilla es siempre la mejor». Luego de resolver el caso, House parodia el principio diciendo: «la explicación más sencilla es casi siempre que alguien metió la pata».

House advierte una epidemia en el Hospital Princeton-Plainsboro: una rara enfermedad Vírica en la sección de neonatos. Tras varios análisis se da con el virus, el cual tuvo que ser introducido por un adulto enfermo. Al final del capítulo se muestra al responsable.

Es Navidad y House atiende una monja que padece un supuesto ataque alérgico, pero que al ser tratada con un antihistamínico sufre un fallo respiratorio que concluye en un paro cardíaco. Al indagar en el convento, la madre superiora relata la pasada vida de drogas y sexo de la monja, lo cual estimula la curiosidad de House y lo lleva a resolver el caso. Se revela algo de la vida del doctor Chase: antes de seguir la carrera médica estuvo en un seminario sacerdotal y se retiró.

Una mujer con esquizofrenia ingresa en el hospital con una trombosis. El equipo de House cree que se debe a la esquizofrenia. El hijo adolescente de la mujer es el único que se hace cargo de ella; cada día le da una copa de alcohol. Sospechas y dudas se ciernen sobre este caso.

Una mujer ingresa al hospital por dormir demasiado. Su marido y ella forman una "pareja perfecta", pero House desconfía de ello y apuesta a que uno de los dos es infiel. La mujer sufre extraños síntomas que se relacionan con diversos males; empeora y el marido deberá afrontar la verdad.

Un adolescente se descompone mientras rinde un examen en la escuela. Internado en el hospital, empeora gravemente. House y su equipo logran establecer que está envenenado con alguna sustancia perteneciente al grupo de los organofosforados, pero no logran identificarla. Otro joven es ingresado con los mismos síntomas. El caso es resuelto al investigar las rutinas coincidentes de la vida de ambos adolescentes.

Un conocido trompetista sufre un ataque mientras graba una pieza musical. Ingresado en el hospital, firma un documento que prohíbe realizar intervenciones de reanimación. House y un famoso médico deberán "competir" por Foreman y por el paciente.

Una indigente, que busca en una fiesta a un tal James, empieza a delirar. Al ser detenida por la policía, queda inconsciente y es enviada al hospital. Foreman cree que finge para tener un sitio donde dormir. No se sabe nada de ella, salvo sus antecedentes médicos: sufre convulsiones y tiene una reacción alérgica al potasio. En uno de sus ataques, muerde a Foreman. Además, no para de hacer dibujos. El equipo de House decide buscar los lugares de los dibujos a fin de encontrar pistas sobre la causa de lo que le ocurre.

Una pareja de adolescentes sufre un accidente de tráfico cuando la chica, que conduce, se asusta al ver a su novio toser sangre. El chico sólo se fractura una pierna, pero ya en el hospital sus síntomas empeoran sin razón aparente: tiene hemorragias constantes y pierde la visión de un ojo. House y su equipo buscan en la historia familiar del paciente las causas de su enfermedad. Paralelamente, House y Cuddy acuerdan una apuesta que tiene como premio un mes libre de trabajo en la clínica para House, si este no consume analgésicos durante una semana.

Un jugador de béisbol, ex-drogadicto, se fractura un brazo mientras filma un comercial de beneficencia y tiene que lanzar una pelota. Todo indica que consume esteroides, pero su mujer lo niega insistentemente. Entre tanto, House consigue excelentes entradas para un espectáculo de monster truck, pero su panorama se desmorona cuando su amigo Wilson le dice que tiene otro compromiso en una junta oncológica. House invita a Cameron a ver el show.

En una mansión abandonada varios niños realizan una sesión espiritista usando una ouija, la cual señala a uno de ellos indicando que morirá dentro de un año. Tiempo después, el niño enferma y lo atribuye a la maldición. Los síntomas se agravan y el tiempo corre. House es presionado por el padre del niño, cuya vida pasada dará la respuesta al caso. En este capítulo aparece por primera vez el doctor Rowan Chase, padre del doctor Robert Chase.

Una ejecutiva adicta al trabajo sufre la parálisis de una de sus piernas durante una reunión, experimentando severos dolores. Al ingresar en el hospital le informan que deberá de cambiar su estilo de vida. Entre tanto, un rico empresario, Edward Vogler, dona 100 millones de dólares al hospital a condición de ser designado como presidente del consejo directivo. Vogler llega con una nueva filosofía de gestión («trataré el lugar como un negocio»), chocando de inmediato con House.

Joey Arnello, un jefe de la mafia custodiado por el FBI para garantizar su testimonio en un juicio contra la mafia, se desvanece mientras come. Al ingresar al hospital, se descubre que su hígado falla, pero se estima que en términos fácilmente curables. El hermano de Joey chantajea a House para que cure a su hermano. Tras la decisión de Vogler de dar de alta al paciente, este vuelve a entrar en coma en pocas horas, y sus situación continúa agravándose sin explicación. House y su equipo médico intentarán curar a Joey con extraños métodos. Vogler pone a prueba a House y le dice que tiene que despedir a alguien de su equipo médico.

Jessica, una niña de 10 años con sobrepeso, no quiere ir a la escuela porque los demás niños la discriminan por su cuerpo. Ya en la escuela sufre un ataque al corazón (infarto de miocardio) mientras realiza una prueba de salto a la cuerda en la clase de educación física. Finalmente el equipo de House descubre que la paciente tiene un tumor en la glándula pituitaria que le causa síndrome de Cushing. House decide recortar en un 17% el sueldo a cada miembro de su equipo para así no despedir a nadie, pero Vogler, el nuevo director, no lo permite e insiste en que despida a un miembro de su equipo. Cuando decide que sea Chase, Vogler tampoco lo acepta, y exige que sea Foreman o Cameron. Por su parte, Cameron se enfada y abandona el hospital luego de manifestarle a House su disconformidad con el trato y su deseo de renunciar.

Un senador afroamericano que ha empezado su campaña para conseguir la presidencia de los Estados Unidos padece un mareo durante un discurso. Resulta que padece una inmunodeficiencia que lleva a todo el equipo a diagnosticar sida poniendo en duda su relato acerca de su sexualidad. Pero el senador resulta ser un ejemplo. Por otra parte el Dr. House accede a dar un discurso sobre un nuevo medicamento que ha producido una de las empresas de Vogler a cambio de no tener que despedir a un miembro de su equipo. Cameron finalmente decide dimitir para "protegerse" de House y por sus sentimientos hacia él.

Una mujer embarazada con cáncer y su esposo, deben elegir entre que ella tenga más probabilidad de sobrevida o que la tenga el feto, postergando el nacimiento. El empresario Vogler intenta por medio del Consejo Directivo despedir a House. En el proceso despide a Wilson, e intenta hacer lo mismo con Cuddy, pero al final Vogler dimite con sus 100 millones de dólares.

Una niña de 12 años que practica saltos ornamentales llega a la consulta para hacerse unas pruebas sobre la meningitis bacteriana a causa de una posible epidemia. Cuando se encuentra en el hospital, sufre diversos síntomas que no coinciden con la meningitis. El caso pone en evidencia la situación de los "niños" deportistas actuando en un mundo de adultos. House le pide a Cameron que vuelva y ella le pone como condición salir a cenar juntos; House acepta.

Resumen: Un joven asiático, Harvey, sufre un ACV, House se interesa por él y observa algo extraño: él y su novia practican el sadomasoquismo. House y Cameron tienen su cita juntos.

House da una clase magistral a unos alumnos del Hospital Escuela. En esa clase expone tres historias que tienen en común sufrir una afección en una de sus piernas. El episodio narra el por qué de la dolencia de House, y aparece Stacy, la exmujer de House. También realiza un cameo Carmen Electra, interpretándose a ella misma. Fue premiado en 2005 con el Emmy al mejor episodio de serie dramática.

Stacy, la exmujer de House, le pide que examine a su actual marido porque padece dolor de estómago y cambios de personalidad. Sin embargo Mark, el marido de Stacy, cancela las citas con House alegando que ambos están muy ocupados; por eso, Stacy junta a House y Mark en un restaurante para que éste ceda y se deje examinar, ahí comienza una competencia entre ellos para ver quién es mejor. House propone un brindis por las mujeres y, acto seguido, Mark cae desmayado porque el famoso doctor le había agregado una droga a su trago, luego llega una ambulancia y llevan a Mark al hospital. En este episodio se revelan más cosas sobre el pasado de House, y Stacy es contratada como abogada general del hospital. La temporada termina con el tema "You Can't Always Get What You Want" ("Tú no puedes obtener siempre lo que deseas"), de los Rolling Stones, con el que también había terminado el primer capítulo...