A lo largo de su historia, distintas causas y circunstancias (en especial vinculadas al propio club) generaron una serie de rivalidades con diversos equipos, algunas de las cuales llegaron a convertirse en clásicos.^[1]​^[2]​^[3]​

Las primeras rivalidades importantes surgieron casi al comienzo de la historia del club, estas eran con los tradicionales (y entonces dominadores de la liga) clubes españoles: Asturias y España, esta situación estaba enmarcada por la singularidad que caracterizó a la institución en sus primeros años, y era la de ser el único equipo en la Liga Mexicana que estaba integrado en su totalidad por jugadores mexicanos; dicha situación contrastaba con el resto de los clubes formados en su mayoría por extranjeros. Ante ello, los encuentros con las escuadras españolistas estuvieron ligados a la disputa nacionales contra extranjeros. El nivel e importancia de los enfrentamientos correspondieron a la intensidad de esa rivalidad; recordando que fue una serie ante estos clubes lo que permitió a los americanistas ingresar a la liga mexicana, además de que fue la dinastía americanista de los años 1920, la que corto el dominio de los equipos Asturias y España, justo en los comienzos del antecedente directo de la actual liga, el Campeonato de Primera Fuerza de la FMF.

La segunda gran rivalidad, surgió de la conocida diferencia de clases sociales, siempre llevada al terreno deportivo. El América fundado e integrado por miembros de las clases media y alta de la Ciudad de México rivalizó en el mejor momento de su dinastía en los años 1920, y luego en su decaimiento de los años 1930, con un club surgido de los sectores marginados y/o populares del Distrito Federal: Atlante. Los primeros duelos entre estos equipos correspondieron a los intentos del Atlante por ingresar a la Primera Fuerza del Campeonato de Liga, estos resultaron infructuosos, hasta que en 1926 venciendo al vigente bicampeón del fútbol mexicano 2-1 "los prietitos" lograron acceder a la liga. Esta rivalidad prevaleció por algunos años, hasta que Atlante (y el propio América) comenzó a rivalizar más con el histórico Necaxa de los "Once hermanos". Sin embargo el partido se sitúa como uno de los más añejos y con mayor cantidad de ediciones disputadas en la historia.

Tal como se mencionó con anterioridad, la tercera rivalidad ocurrió con el legendario Necaxa de los "Once hermanos", la dinastía que rompió el dominio americanista en la liga. Esta rivalidad estuvo vinculada casi exclusivamente a factores deportivos, pues entre ambos clubes disputaron palmo a palmo, varios de los títulos de liga, que finalmente terminaron en manos necaxistas. Los enfrentamientos se caracterizaron no solo por el “odio deportivo” de ambas escuadras, sino también por los abultados marcadores. Sin embargo, son solo tres las rivalidades del club las que han conservado el grado o definición de clásico:

Las finales de Copa México en 1954 y 1955, los enfrentamientos que definieron en varias ocasiones el título en la era del Campeonísimo Guadalajara, las polémicas declaraciones dentro y fuera de la cancha de personajes como Fernando Marcos González, Guillermo Tigre Sepúlveda o José Antonio Roca, los duelos por el Campeón de Campeones de 1964 y 1965, la semifinal 1982-83, la final de liga 1983-84, la rivalidad entre el interior de la república (representado por la ciudad de Guadalajara) y la capital del país, el impulso mediático de rivalidades como "mexicanos contra extranjeros", "villanos contra héroes", etcétera; promovidas a partir de la compra del club por parte de Telesistema Mexicano y evidentemente el encumbramiento de ambos clubes como las instituciones más exitosas y populares de este país, fueron algunos de los factores que incentivaron, no solo el nacimiento de la rivalidad, sino su alcance como Clásico nacional.

Esta rivalidad nació con aspectos deportivos y sociales como: la disputa constante por los primeros lugares de la tabla, a lo largo de toda la campaña, en tres temporadas consecutivas (1975-76, 1976-77 y 1977-78); los duelos a nivel de fuerzas básicas en todas las categorías y una aparente diferencia en cuanto a estratos sociales, por un lado el sector estudiantil y de clase media de la Ciudad de México, y por el otro un sector más acomodado y conservador (a pesar de ser la afición americanista nutrida de mayor forma por las clases media y trabajadora). Sin embargo dos factores fueron decisivos para el amalgamiento de esta rivalidad. Primero la construcción mediática de una rivalidad televisiva que enfrentaba al equipo propiedad de Televisa, contra el equipo que era enarbolado como principal bandera de apoyo y transmisión de la cadena gubernamental Imevision. Y segundo las tres finales de liga (1984-85, 1987-88 y 1990-91), en especial la primera, que quedó marcada por un polémico arbitraje, y que alimentó la animadversión de la afición universitaria contra el equipo de Coapa.

La final de liga 1971-72, la de Copa México 1973-74, la del Campeón de Campeones en la misma campaña; el surgimiento de Cruz Azul, no solo como dinastía dominante de los años 1970 (casi siempre a costa de América), sino como equipo altamente popular en la Ciudad de México (en detrimento del desaparecido Necaxa, y Atlante), el enfrentamiento constante en fases finales por el título, las habituales rachas positivas de un equipo sobre el otro, entre otros sucesos, permitieron el nacimiento de una rivalidad eminentemente deportiva.