La Segunda fase de la Copa Simón Bolívar 2021 fue la instancia eliminatoria de esa competencia que enfrentó en llaves de ida y vuelta a los 18 equipos clasificados de la Primera fase que comprendió a la fase de grupos departamentales. En ella, tomaron partido en total 18 equipos ubicados en los primeros lugares de cada grupo. Los partidos se jugaron entre el 12 y 17 de octubre de 2021.^[1]​

Los equipos participantes se clasificaron de la primera fase del certamen. En cursiva, los equipos debutantes en la competición.^[2]​^[3]​

Club	Entrenador	Ciudad	Estadio	Capacidad	Patrocinador
Libertad Gran Mamoré Fútbol Club	Carlos Fabián Leeb	Trinidad	Gran Mamoré	15 000	SEDEDE
Club Deportivo Kivón	Iber Catima		Lorgio "Yoyo" Zambrano	3000
Club Deportivo Vaca Díez	Aristóteles Ramos	Cobija	Roberto Jordán Cuéllar	24 000
Club Deportivo Mariscal Sucre	Jorge Klisman Vaca				Agua Mineral Cobija
Club Deportivo Torre Fuerte	Armando Ibañez	Santa Cruz de la Sierra	Municipal Villa 1.° de Mayo	7000	Solvibol
Club Atlético Nacional Rosario Central	Carlos Zambrana	Potosí	Víctor Agustín Ugarte Potosí AFP	28 000 7000	MARITEX
Club 10 de Noviembre Wilstermann Cooperativas	Luis Carvajal	Potosí	Víctor Agustín Ugarte Potosí AFP	28 000 7000	FEDECOMIN
Club Deportivo García Agreda	Ramiro Tolaba	Tarija	IV Centenario	20 000	Lubricantes Ipiranga
Club Deportivo Universitario de Sucre	Jhonny Serrudo	Sucre	Olímpico Patria	30 000
Mojocoya Fútbol Club	Dailer Gutiérrez	Villa de Mojocoya Sucre	Lourdes de Yotala	6500
Club Deportivo Shalón	Rubén Urbano	Oruro	Jesús Bermúdez	33 000	Willy's Athletic
Club Empresa Minera Huanuni	Daniel Ayala	Huanuni	Manuel Flores	10 000	Gobierno Municipal de Huanuni
Fútbol Club Universitario de Vinto	Marcelo Claros	Vinto	Hipólito Lazarte	2000
Club Atlético Bermejo	Alberto Enriquez	Bermejo	Fabián Tintilay	5000	IAB S.A.
Ciudad Nueva Santa Cruz Fútbol Club	Robert Arteaga	Portachuelo	Municipal de Portachuelo	1000	Nueva Santa Cruz
Club Deportivo Cultural San Antonio Bulo Bulo	Diómedes Peña	Entre Ríos	Municipal Dr. Carlos Villegas	17 000	Centro de Convenciones Las Palmeras
Club Deportivo FATIC	Sergio Apaza	El Alto	Municipal de El Alto	25 000	Terrenos San Francisco
Club Unión Maestranza de Viacha	Fernando Chávez	Viacha La Paz	Municipal de Viacha Luis Lastra	4000 10 000
Actualizado el 10 de septiembre de 2021

La fase se disputó por eliminación directa a partidos de ida y vuelta. De producirse empate en puntos, se procedió a la definición mediante tiros desde el punto penal, por tanto no se realizó una prórroga ni tampoco se tomó en cuenta el gol diferencia ni los goles de visitante en cada llave.^[4]​^[5]​

Local en la ida	Agr.	Local en la vuelta	Ida	Vuelta
Mariscal Sucre	1−2	Vaca Díez	1−1	0−1
Universitario de Vinto	4−1	Deportivo FATIC	2−0	2−1
Unión Maestranza	1−6	San Antonio Bulo Bulo	1−5	0−1
Rosario Central	3−6 (2-4 p.)	Empresa Minera Huanuni	2−6	1−0
Deportivo Shalón	3−2	Wilstermann Cooperativas	2−1	1−1
Deportivo Kivón	1−4	Torre Fuerte	0−0	1−4
Ciudad Nueva Santa Cruz	2−1	Libertad Gran Mamoré	1−0	1−1
Atlético Bermejo	1−6 (5-4 p.)	Universitario de Sucre	1−0	0−6
Mojocoya F. C.	3−3 (4-5 p.)	García Agreda	2−2	1−1

• Los horarios corresponden al huso horario de Bolivia (UTC-4).^[6]​

Ida; 13 de octubre, 20:00	Mariscal Sucre	1 - 1	Vaca Díez	Estadio Roberto Jordán Cuéllar, Cobija
	Oliveira  31'		Da Silva  43'

Vuelta; 17 de octubre, 17:00	Vaca Díez	1 - 0 (Global 2 - 1)	Mariscal Sucre	Estadio Roberto Jordán Cuéllar, Cobija
	Tellez  45+4'	Reporte

• Vaca Díez avanzó a la siguiente fase tras ganar en el resultado global por 2-1.

Ida; 13 de octubre, 13:00	Universitario de Vinto	2 - 0	Deportivo FATIC	Estadio Hipólito Lazarte, Vinto
	Vila  9' Robles  21'

Vuelta; 16 de octubre, 15:00	Deportivo FATIC	1 - 2 (Global 1 - 4)	Universitario de Vinto	Estadio de Villa Ingenio, El Alto
	Martínez  30'	Reporte	Llano  64' Vallejos  81'

• Universitario de Vinto avanzó a la siguiente fase tras ganar en el resultado global por 4-1.

Ida; 13 de octubre, 13:00	Unión Maestranza	1 - 5	San Antonio Bulo Bulo	Estadio de Villa Ingenio, El Alto
	Melgar  22'		Paz  2' Laredo  35' Martins  47', 56', 58'

Vuelta; 17 de octubre, 15:30	San Antonio Bulo Bulo	1 - 0 (Global 6 - 1)	Unión Maestranza	Estadio Carlos Villegas, Entre Ríos
	Román  71'	Reporte

• San Antonio Bulo Bulo avanzó a la siguiente fase tras ganar en el resultado global por 6-1.

Ida; 14 de octubre, 15:30	Rosario Central	2 - 6	Empresa Minera Huanuni	Estadio Víctor Agustín Ugarte, Potosí
	Pérez  13' Dorado  33'	Reporte	Brown  29', 52', 80' Morales  11', 51' Caldarera  90'

Vuelta; 17 de octubre, 15:00	Empresa Minera Huanuni	0 - 1 (4 - 2 p.) (Global 6 - 3)	Rosario Central	Estadio Jesús Bermúdez, Oruro
		Reporte	Talamas  50'
		Tiros desde el punto penal
	Chila Sangüeza Morales Díaz		Panozo Peredo Pérez Talamas

• Empresa Minera Huanuni avanzó a la siguiente fase tras ganar en el resultado global por 6-3 y en los tiros desde el punto penal por 4-2.

Ida; 13 de octubre, 15:00	Deportivo Shalón	2 - 1	Wilstermann Cooperativas	Estadio Jesús Bermúdez, Oruro
	Gutiérrez  32', 48'		Sosa  87'

Vuelta; 17 de octubre, 15:30	Wilstermann Cooperativas	1 - 1 (Global 2 - 3)	Deportivo Shalón	Estadio Víctor Agustín Ugarte, Potosí
	Sosa  47'	Reporte	Gutiérrez  9'

• Deportivo Shalón avanzó a la siguiente fase tras ganar en el resultado global por 3-2.

Ida; 14 de octubre, 19:00	Deportivo Kivón	0 - 0	Torre Fuerte	Estadio Lorgio Zambrano, Trinidad
		Reporte

Vuelta; 17 de octubre, 13:00	Torre Fuerte	4 - 1 (Global 4 - 1)	Deportivo Kivón	Estadio Real Santa Cruz, Santa Cruz de la Sierra
	D. Céspedes  75', 86' Gonzaga  39' Bejarano  62'		J. Céspedes  73'

• Torre Fuerte avanzó a la siguiente fase tras ganar en el resultado global por 4-1.

Ida; 12 de octubre, 15:30	Ciudad Nueva Santa Cruz	1 - 0	Libertad Gran Mamoré	Estadio Ramón Aguilera Costas, Santa Cruz de la Sierra
	Cuello  46'

Vuelta; 17 de octubre, 16:00	Libertad Gran Mamoré	1 - 1 (Global 1 - 2)	Ciudad Nueva Santa Cruz	Estadio Gran Mamoré, Trinidad
	Taborga  25'	Reporte	Menacho  55'

• Ciudad Nueva Santa Cruz avanzó a la siguiente fase tras ganar en el resultado global por 2-1.

Ida; 12 de octubre, 15:30	Atlético Bermejo	1 - 0	Universitario de Sucre	Estadio IV Centenario, Tarija
	Ardaya  14'

Vuelta; 17 de octubre, 15:00	Universitario de Sucre	6 - 0 (4 - 5 p.) (Global 6 - 1)	Atlético Bermejo	Estadio Olímpico Patria, Sucre
	Argüello  30', 52' Gonzáles  60', 67' Franco  3' Vásquez  56'	Reporte
		Tiros desde el punto penal
	Gallegos Suárez Brun Cartagena Argüello		Cáceres Flores Vaca Peralta Zuleta

• Atlético Bermejo avanzó a la siguiente fase tras ganar en los tiros desde el punto penal por 5-4.

Ida; 12 de octubre, 16:00	Mojocoya F. C.	2 - 2	García Agreda	Estadio Olímpico Patria, Sucre
	Pariani  27', 60'		Vásquez  38' Ortiz  65'	Árbitro: Juan Nelio García

Vuelta; 17 de octubre, 16:00	García Agreda	1 - 1 (5 - 4 p.) (Global 3 - 3)	Mojocoya F. C.	Estadio IV Centenario, Tarija
	Aceituno  87'		Zárate  53'
		Tiros desde el punto penal
	Aceituno Arroyo Gómez L. Sánchez López Castrillo		H. Sánchez Piro Zárate Rivera Maldonado Pariani

• García Agreda avanzó a la siguiente fase tras ganar en los tiros desde el punto penal por 5-4.

Los tres mejores equipos entre los nueve perdedores avanzan a la siguiente fase.

Pos.	Equipo	Pts.	PJ	G	E	P	GF	GC	Dif.	Clasificación
1	Universitario de Sucre	3	2	1	0	1	6	1	+5	Tercera fase
2	Rosario Central	3	2	1	0	1	3	6	−3
3	Mojocoya F. C.	2	2	0	2	0	3	3	0
4	Wilstermann Cooperativas	1	2	0	1	1	2	3	−1
5	Libertad Gran Mamoré	1	2	0	1	1	1	2	−1
6	Mariscal Sucre	1	2	0	1	1	1	2	−1
7	Deportivo Kivón	1	2	0	1	1	1	4	−3
8	Deportivo FATIC	0	2	0	0	2	1	4	−3
9	Unión Maestranza	0	2	0	0	2	1	6	−5

Fuente: FBF

Criterios de clasificación: 1) Puntos; 2) Diferencia de gol; 3) Goles anotados; 4) Puntos disciplinarios; 5) Sorteo.

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