El 23 de junio de 2016 se celebró en el Reino Unido y en Gibraltar un referéndum sobre la pertenencia del Reino Unido a la Unión Europea.^[9]​ En la consulta, una mayoría de votantes decidió que el Reino Unido debía retirarse de la UE. Y es que la pertenencia británica en la Unión Europea había sido un asunto controvertido desde que el país se integró en la Comunidad Económica Europea en 1973, con debates recurrentes sobre la salida del Reino Unido de la Unión Europea (llamado comúnmente Brexit) desde entonces.

En 2015 el Parlamento británico aprobó la European Union Referendum Act 2015 que autorizaba la celebración del referéndum. El referéndum subsiguiente de 2016, fue la segunda ocasión que se celebró un referéndum de este tipo, tras el referéndum sobre la permanencia del Reino Unido en la Comunidad Económica Europea que se celebró en 1975 y en el que el 67 % de los electores se mostró partidario de permanecer. En el referéndum de 2016 se esperaban unos resultados más ajustados^[10]​ y su resultado afectaba igualmente al estatus de Gibraltar como territorio británico de ultramar perteneciente a la UE.^[11]​

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Otro problema que se avivó fue la integridad territorial británica, dado el triunfo en Escocia e Irlanda del Norte de la permanencia en la Unión Europea. En Escocia un par de años antes se celebró un referéndum de autodeterminación en el que se aprobó la permanencia en el Reino Unido por miedo a que una eventual independencia supusiese la salida de la Unión, mientras que en Irlanda del Norte ha vuelto a abrirse el debate acerca de la unión con el territorio republicano con el fin de permanecer en la Unión Europea, unión que después del referéndum ganó bastantes adeptos, aunque no hay planes de plantear en una consulta popular la reunificación de toda la isla.^[12]​

A nivel europeo, la necesidad de abordar los problemas internos derivados del referéndum restaron tiempo al tratamiento de temas relacionados con la seguridad y la política exterior europea con la Guerra Civil Siria y la consecuente crisis migratoria.^[13]​ Sin embargo Jean-Claude Juncker, presidente de la Comisión Europea ha presentado el Libro Blanco sobre el futuro de Europa en el que expone cinco escenarios posibles para la evolución de la organización,^[14]​ buscando dar impulso a una refundación de la Unión Europea tras el Brexit.^[15]​

Por otra parte, Theresa May realizó una convocatoria de elecciones generales anticipadas en el Reino Unido para el 8 de junio de 2017, con la intención de contar con «Un liderazgo seguro, fuerte y estable para afrontar el Brexit e ir más allá».^[16]​ No obstante, a pesar de las buenas perspectivas iniciales para May, en las elecciones acabó perdiendo la mayoría absoluta conservadora de la que disfrutaba y acabó dependiendo del Partido Unionista Democrático (DUP), que complicó el Brexit porque no aceptaba los planes de May para la frontera entre Irlanda e Irlanda del Norte.

Las negociaciones con la UE comenzaron oficialmente en junio de 2017. En noviembre de 2018, se publicó el Proyecto de Acuerdo de Retirada, negociado entre el Gobierno del Reino Unido y la UE. El 12 de diciembre de 2018 May superó una moción de confianza interna dentro de la bancada conservadora, obteniendo 200 votos a favor y 117 en contra, en una votación con voto secreto.^[17]​ El 15 de enero de 2019 la Cámara de los Comunes votó en contra del acuerdo por un margen de 432 a 202 (la mayor derrota parlamentaria en la historia para un gobierno del Reino Unido en funciones), y nuevamente el 12 de marzo con un margen de 391 a 242 en contra del acuerdo.

El 14 de marzo de 2019, la Cámara de los Comunes votó para que May le solicite a la UE una extensión del período permitido para la negociación. Miembros de toda la Cámara de los Comunes rechazaron el acuerdo. Los líderes sindicales exigieron que cualquier acuerdo debe mantener una unión aduanera y un mercado único. May acabó dimitiendo en julio de 2019 y fue sustituida por Boris Johnson, quien obtuvo un gran resultado electoral en diciembre de ese año.

Finalmente el Brexit se ejecutó el 31 de enero de 2020. Existió un periodo transitorio hasta el 31 de diciembre de 2020 por el cual Reino Unido se mantuvo en el mercado europeo y los ciudadanos y las empresas no notaron diferencias.^[18]​ Reino Unido y la UE negociaron una nueva relación comercial durante los siguientes meses hasta finalizar 2020.^[19]​